БІАРИЛІТИДИ ЯК УЛЬТРАКОРОТКІ РИБОСОМАЛЬНІ ПЕПТИДИ АКТИНОБАКТЕРІЙ
DOI:
https://doi.org/10.18524/2307-4663.2025.3(65).344087Ключові слова:
біарилітиди, актинобактерії, RiPPs, цитохром P450, біосинтетичні генні кластериАнотація
Актинобактерії є активними продуцентами біоактивних природних сполук, зокрема численних рибосомально синтезованих і посттрансляційно модифікованих пептидів (RiPPs). Нещодавно виявлена підгрупа цих сполук — біарилітиди — характеризується надзвичайно короткими прекурсорними пептидами (3–5 амінокислот) та унікальним біарильним зв’язком між ароматичними залишками. Уперше ці сполуки були описані у представників родів Planomonospora та Pyxidicoccus, а згодом — у Streptomyces. Біарилітиди синтезуються за участю мінімальних біосинтетичних генетичних кластерів, що кодують короткий прекурсорний пептид і специфічний фермент — цитохром P450. Ці P450-ензими, відомі як біарилітид-синтази, каталізують утворення нетипових C–C, C–N або C–O зв’язків, що формують жорсткі макроциклічні структури. Аналіз літературних даних свідчить, що понад 90% ідентифікованих біарилітидних генних кластерів належать актинобактеріям, що підкреслює їхнє еволюційне значення. Попри обмежену кількість експериментальних характеристик, біарилітиди є найкоротшими з відомих RiPPs і демонструють, як мінімальні пептидні структури можуть утворювати хімічно складні природні продукти.
Споріднені з ними перехресно зшиті RiPP-сполуки, такі як динобактин A та неопетромін, проявляють потужну антибактеріальну або екологічну активність, що свідчить про подібний потенціал і для біарилітидів. Останні дослідження з білкової інженерії показали, що P450-ензими біарилітидів мають широку субстратну специфічність, відкриваючи перспективи для синтетичного розширення їхньої хімічної різноманітності. У цьому огляді узагальнено сучасні біохімічні та біоінформатичні дані щодо відкриття, структури та біосинтезу біарилітидів із фокусом на їхній генетичній організації та функціональних ролях. Біарилітиди становлять захопливий новий клас надкоротких RiPP-природних сполук, що потребує подальшого геномного скринінгу та механістичних досліджень для виявлення нових варіантів і з’ясування їхньої екологічної або фармакологічної значущості.
Посилання
Arnison PG, Bibb MJ, Bierbaum G, Bowers AA, Bugni TS, Bulaj G, Camarero JA, Campopiano DJ, Challis GL, Clardy J, Cotter PD, Craik DJ, Dawson M, Dittmann E, Donadio S, Dorrestein PC, Entian KD, Fischbach MA, Garavelli JS, Göransson U, Gruber CW, Haft DH, Hemscheidt TK, Hertweck C, Hill C, Horswill AR, Jaspars M, Kelly WL, Klinman JP, Kuipers OP, Link AJ, Liu W, Marahiel MA, Mitchell DA, Moll GN, Moore BS, Müller R, Nair SK, Nes IF, Norris GE, Olivera BM, Onaka H, Patchett ML, Piel J, Reaney MJ, Rebuffat S, Ross RP, Sahl HG, Schmidt EW, Selsted ME, Severinov K, Shen B, Sivonen K, Smith L, Stein T, Süssmuth RD, Tagg JR, Tang GL, Truman AW, Vederas JC, Walsh CT, Walton JD, Wenzel SC, Willey JM, van der Donk WA. Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide natural products: overview and recommendations for a universal nomenclature. Nat Prod Rep. 2013;30(1):108–160. https://doi.org/10.1039/C2NP20085F
Biermann F, Tan B, Breitenbach M, Kakumu Y, Nanudorn P, Dimitrova Y, Walker AS, Ueoka R, Helfrich EJN. Exploration, expansion and definition of the atropopeptide family of ribosomally synthesized and posttranslationally modified peptides. Chem Sci. (Edge Article) 2024;15:17506–17523. https://doi.org/10.1039/D4SC03469D
He BB, Liu J, Cheng Z, Liu R, Zhong Z, Gao Y, Liu H, Song ZM, Tian Y, Li YX. Bacterial cytochrome P450 catalyzed post-translational macrocyclization of ribosomal peptides. Angew Chem Int Ed Engl. 2023;62(46):e202311533. https://doi.org/10.1002/anie.202311533
Hitora Y, El-Desoky AH, Sadahiro Y, Sejiyama A, Kinoshita A, Ise Y, Angkouw ED, Mangindaan REP, Higaki T, Tsukamoto S. Neopetromin, a cyclic tripeptide with a C–N cross-link, from the marine sponge Neopetrosia sp., that causes vacuole fragmentation in tobacco BY-2 cells. J Nat Prod. 2024;87(4):1197–1202. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.4c00158
Hitora Y, Maeda R, Honda K, Sadahiro Y, Ise Y, Angkouw ED, E P Mangindaan R, Tsukamoto S. Neopetrosidines A-D, pyridine alkaloids isolated from the marine sponge Neopetrosia chaliniformis and their cell cycle elongation activity. Bioorg Med Chem. 2021;50:116461. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2021.116461
Horne JE, Brockwell DJ, Radford SE. Role of the lipid bilayer in outer membrane protein folding in Gram-negative bacteria. J Biol Chem. 2020;295(30):10340-10367. https://doi.org/10.1074/jbc.REV120.011473
Hu YL, Yin FZ, Shi J, Ma SY, Wang ZR, Tan RX, Jiao RH, Ge HM. P450-modified ribosomally synthesized peptides with aromatic cross-links. J Am Chem Soc. 2023;145:27325–27335. https://doi.org/10.1021/jacs.3c07416
Hug JJ, Frank NA, Walt C, Šenica P, Panter F, Müller R. Genome-guided discovery of the first myxobacterial biarylitide myxarylin reveals distinct C–N biaryl crosslinking in RiPP biosynthesis. Molecules. 2021;26(24):7483. https://doi.org/10.3390/molecules26247483
Imai Y, Meyer KJ, Iinishi A, Favre-Godal Q, Green R, Manuse S, Caboni M, Mori M, Niles S, Ghiglieri M, Honrao C, Ma X, Guo JJ, Makriyannis A, Linares-Otoya L, Böhringer N, Wuisan ZG, Kaur H, Wu R, Mateus A, Typas A, Savitski MM, Espinoza JL, O’Rourke A, Nelson KE, Hiller S, Noinaj N, Schäberle TF, D’Onofrio A, Lewis K. A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens. Nature. 2019;576(7787):459–464. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1791-1
Kandy SK, Pasquale MA, Chekan JR. Aromatic side-chain crosslinking in RiPP biosynthesis. Nat Chem Biol. 2025;21:168–181. https://doi.org/10.1038/s41589-024-01795-y
Khan AH, Haedar JR, Kiselov V, Romanuks V, Smits G, Donadio S, Phan C-S. P450 biarylitide synthase ShyB catalyzes the cross-link between His-C2 and Tyr-O4 on the precursor peptide. Org Lett. 2025;27(22):5715–5719. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c01487
Li Y, Ma Y, Xia Y, Zhang T, Sun S, Gao J, Yao H, Wang H. Discovery and biosynthesis of tricyclic copper-binding ribosomal peptides containing histidine-to-butyrine crosslinks. Nat Commun. 2023;14:2944. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38517-2
Liu J, Liu R, He BB, Lin X, Guo L, Wu G, Li YX. Bacterial cytochrome P450 catalyzed macrocyclization of ribosomal peptides. ACS Bio Med Chem Au. 2024;4(6):268–279. https://doi.org/10.1021/acsbiomedchemau.4c00080
Liu WQ, Ji X, Ba F, Zhang Y, Xu H, Huang S, Zheng X, Liu Y, Ling S, Jewett MC, Li J. Cell-free biosynthesis and engineering of ribosomally synthesized lanthipeptides. Nat Commun. 2024;15:4336. https://doi.org/10.1038/s41467-024-48726-y
Miller RD, Iinishi A, Modaresi SM, Yoo B-K, Curtis TD, Lariviere PJ, Liang L, Son S, Nicolau S, Bargabos R, Morrissette M, Gates MF, Pitt N, Jakob RP, Rath P, Maier T, Malyutin AG, Kaiser JT, Niles S, Karavas B, Ghiglieri M, Bowman SEJ, Rees DC, Hiller S, Lewis K. Computational identification of a systemic antibiotic for Gram-negative pathogens. Nat Microbiol. 2022;7(10):1661–1672. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01227-4
Montalbán-López M, Scott TA, Ramesh S, Rahman IR, van Heel AJ, Viel JH, Bandarian V, Dittmann E, Genilloud O, Goto Y, Grande Burgos MJ, Hill C, Kim S, Koehnke J, Latham JA, Link AJ, Martínez B, Nair SK, Nicolet Y, Rebuffat S, Sahl HG, Sareen D, Schmidt EW, Schmitt L, Severinov K, Süssmuth RD, Truman AW, Wang H, Weng JK, van Wezel GP, Zhang Q, Zhong J, Piel J, Mitchell DA, Kuipers OP, van der Donk WA. New developments in RiPP discovery, enzymology and engineering. Nat Prod Rep. 2021;38(1):130-239. https://doi.org/10.1039/d0np00027b
Nam H, An JS, Lee J, Yun Y, Lee H, Park H, Jung Y, Oh KB, Oh DC, Kim S. Exploring the diverse landscape of biaryl-containing peptides generated by cytochrome P450 macrocyclases. J Am Chem Soc. 2023;145(40):22047-22057. https://doi.org/10.1021/jacs.3c07140
Nanudorn P, Thiengmag S, Biermann F, Erkoc P, Dirnberger SD, Phan TN, Fürst R, Ueoka R, Helfrich EJN. Atropopeptides are a novel family of ribosomally synthesized and posttranslationally modified peptides with a complex molecular shape. Angew Chem Int Ed Engl. 2022;61(41):e202208361. https://doi.org/10.1002/anie.202208361
Padva L, Gullick J, Coe LJ, Hansen MH, De Voss JJ, Crüsemann M, Cryle MJ. The biarylitides: understanding the structure and biosynthesis of a fascinating class of cytochrome P450 modified RiPP natural products. ChemBioChem. 2025;26(7):e202400916. https://doi.org/10.1002/cbic.202400916
Reisberg SH, Gao Y, Cruz K, Clark MA, Nunes JP, Brown TA, Yeung CS, Clardy J, Sorensen EJ. Total synthesis reveals atypical atropisomerism in a small-molecule natural product, tryptorubin A. Science. 2020;367(6477):458–463. https://doi.org/10.1126/science.aay9981
Ren H, Dommaraju SR, Huang C, Cui H, Pan Y, Nesic M, Zhu L, Sarlah D, Mitchell DA, Zhao H. Genome mining unveils a class of ribosomal peptides with two amino termini. Nat Commun. 2023;14(1):1624. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37287-1
Richter D, Piel J. Novel types of RiPP-modifying enzymes. Curr Opin Chem Biol. 2024;80:102463. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2024.102463
Ritzmann N, Manioglu S, Hiller S, Müller DJ. Monitoring the antibiotic darobactin modulating the β-barrel assembly factor BamA. Structure. 2022;30(3):350-359.e3. https://doi.org/10.1016/j.str.2021.11.004
Saad H, Majer T, Bhattarai K, Lampe S, Nguyen DT, Kramer M, Straetener J, Brötz-Oesterhelt H, Mitchell DA, Gross H. Bioinformatics-guided discovery of biaryl-linked lasso peptides. Chem Sci. 2023;14:13176–13183. https://doi.org/10.1039/D3SC02380J
Santos-Aberturas J, Vior NM. Beyond soil-dwelling actinobacteria: fantastic antibiotics and where to find them. Antibiotics (Basel) . 2022;11(2):195. https://doi.org/10.3390/antibiotics11020195
Seyfert CE, Porten C, Yuan B, Deckarm S, Panter F, Bader CD, Coetzee J, Deschner F, Tehrani KHME, Higgins PG, Seifert H, Marlovits TC, Herrmann J, Müller R. Darobactins exhibiting superior antibiotic activity by cryo-EM structure guided biosynthetic engineering. Angew Chem Int Ed Engl. 2023;62(2):e202214094. https://doi.org/10.1002/anie.202214094
Treisman M, Coe L, Zhao Y, Sasi VM, Gullick J, Hansen MH, Ly A, Leichthammer V, Hess C, Machell DL, Schittenhelm RB, Hooper J, Jackson CJ, Tailhades J, De Voss JJ, Cryle MJ. An engineered biarylitide cross-linking P450 from RiPP biosynthesis generates alternative cyclic peptides. Org Lett. 2024;26(9):1828-1833. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c04366
Wu G, He BB, Cheng Z, Zhong Z, Gao Y, Li YX. Cytochromes P450 associated with the biosyntheses of ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides. ACS Bio Med Chem Au. 2023;3(5):371–388. https://doi.org/10.1021/acsbiomedchemau.3c00026
Wyche TP, Ruzzini AC, Schwab L, Currie CR, Clardy J. Tryptorubin A: a polycyclic peptide from a fungus-derived Streptomycete. J Am Chem Soc. 2017;139(37):12899–12902. https://doi.org/10.1021/jacs.7b06176
Zdouc MM, Alanjary MM, Zarazúa GS, Maffioli SI, Crüsemann M, Medema MH, Donadio S, Sosio M. A biaryl-linked tripeptide from Planomonospora reveals a widespread class of minimal RiPP gene clusters. Cell Chem Biol. 2021;28(5):733–739. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.11.009
Zhao Y, Marschall E, Treisman M, McKay A, Padva L, Crüsemann M, Nelson DR, Steer DL, Schittenhelm RB, Tailhades J, Cryle MJ. Cytochrome P450Blt enables versatile peptide cyclisation to generate histidine- and tyrosine-containing crosslinked tripeptide building blocks. Angew Chem Int Ed Engl. 2022;61:e202204957. https://doi.org/10.1002/anie.202204957
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 М. Ю. Бідник, А. М. Остапчук
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
